如何實現健康老齡化，事關國家發展全局和億萬百姓福祉。
因此以健康長壽人群為研究對象，解析其健康老化分子機制，可對理解人類健康老化保護機制提供幫助，為新型抗衰老干預技術研發提供新的指導依據。近期，中國科學院昆明動物研究所孔慶鵬研究員團隊的系列研究，揭示了在基因組的關鍵功能區域規避了體細胞突變、并維持特定區域的高甲基化狀態，是百歲老人長壽的重要“秘訣”。
會在關鍵功能區域規避體細胞突變
隨著人類年齡的增長，往往伴隨著體細胞突變的逐步積累。這種積累，被認為是衰老相關疾病的重要驅動因素。
但包括大部分百歲老人在內的長壽人群，雖已極度衰老，卻仍保持相對健康。流行病學調查還顯示，大部分百歲老人在其超長的壽命中保持相對健康，這表明他們有能力抑制某些嚴重的與年齡相關的疾病，如動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病和阿爾茨海默病等。這與極端高齡時體細胞突變積累進而誘發衰老相關疾病的推論相矛盾。
“基于此前的研究，我們認為一種可能的解釋是，大部分百歲老人具有獨特的體細胞突變分布模式，逃避了與人類健康和生存密切相關的基因組區域中的有害突變事件。”孔慶鵬說。為檢驗這一觀點，孔慶鵬團隊聯合重慶醫科大學寸玉鵬教授團隊，開展了一項特別的全基因組測序，樣本來自73名女性百歲老人和51名隨機的女性普通對照個體的外周血。
“我們發現，雖然這些百歲老人攜帶的基因組體細胞突變數目相比對照組無明顯差異，但是其攜帶突變的有害程度，顯著小于對照組。”中國科學院昆明動物研究所博士王昊天說，這些百歲老人在轉錄調控相關區域、轉錄活性區域、人類必需基因等基因組區域，攜帶的突變基因普遍較少。
有趣的是，研究人員還發現基因組上存在一些區域，百歲老人在這個區域表現為極度保守，即不發生體細胞突變；但在對照人群中，卻與之相反。這些區域或其中的一部分，發生任何突變都是高度有害的。“深入分析顯示，這些區域的功能相對重要。這也意味著這些百歲老人無意中規避了與人類健康密切相關的這些重要功能區域的有害突變。”孔慶鵬說。進一步分析發現，這些百歲老人的體細胞突變較少來源于修復缺陷，且其DNA修復相關基因的整體表達水平顯著上升。這些證據顯示，較強的損傷修復能力可能是他們能在關鍵區域規避突變的原因。此項研究通過全基因組測序揭示了百歲老人體細胞突變具有風險規避的特征。相關論文發表在《老化細胞》上。
存在大量特異高甲基化位點
“健康長壽抑或過早衰老，是遺傳因素和環境因素共同作用的結果。”中國科學院昆明動物研究所肖富輝副研究員說，研究顯示，這其中遺傳因素的影響約占15%—35%。表觀遺傳學是連接環境與遺傳的橋梁，其中DNA甲基化的高低，與衰老及老年病發生關系密切。
孔慶鵬團隊聯合海南醫學院蔡望偉教授團隊，利用全基因組DNA甲基化測序技術，構建了海南省不同年齡段個體高覆蓋、無偏差的單堿基分辨率甲基化圖譜。研究的外周血樣本來自57例年齡在102歲左右的百歲老人、22例年齡在74歲左右的年長對照組和32例年齡在58歲左右的中年對照組。
該數據覆蓋了超過人類基因組84%的2360余萬個胞嘧啶—鳥嘌呤位點。進一步分析發現，與年長對照組相比，百歲老人存在大量的特異高甲基化位點，而在中年向老年轉變過程中，這些位點傾向于隨著衰老甲基化水平逐漸降低。分析發現這些位點顯著富集在以H3K9me3修飾為標志的組成型異染色質區域。
“異染色質丟失是衰老的重要驅動力，而高甲基化有助于維持其穩定。”孔慶鵬說，此外，他們還發現，百歲老人這些高甲基化的區域所含轉座子傾向低表達，且在其周邊一定范圍內的許多老年病基因呈現低表達。這項研究表明，基因組特定區域的高甲基化，可能通過維持異染色質穩定，進而促進人類健康老化。相關研究成果發表在國際期刊《國家科學評論》上。（趙漢斌）
