本報(bào)記者 張佳星

什么是真正“畢生未竟”的事業(yè)？非減肥莫屬了。減肥苦、減肥累，一不留神就白費(fèi)。

科學(xué)就是以解決人類難題為終極目標(biāo)，科學(xué)家們解密的生命機(jī)制或許會(huì)“討巧”地成就這番事業(yè)。9月5日，有著科學(xué)奧斯卡之稱的科學(xué)突破獎(jiǎng)將生命科學(xué)領(lǐng)域的獎(jiǎng)項(xiàng)頒給了發(fā)現(xiàn)瘦素機(jī)制的洛克菲勒大學(xué)教授杰弗里·弗里德曼以及其他4位科學(xué)家，他們的研究為人類對(duì)于生命活動(dòng)的機(jī)制帶來了突破性認(rèn)識(shí)，也為謎一樣的多種疾病，帶來最接地氣的解釋和解決方案。

你“失靈”我“暴食”

用基因定位技術(shù)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致肥胖的瘦素基因

對(duì)于大多數(shù)人來說，邁開腿、管住嘴能夠有效控制體重，但對(duì)一些人來說，他們?cè)谑秤铩懊允А绷诵闹牵煌５爻裕煌５仞I。

生命科學(xué)里，一切癥狀都以物質(zhì)為基礎(chǔ)。弗里德曼就是從“不知道飽”的老鼠中找到了相關(guān)基因。他繼承了該理論提出者格拉斯·高爾曼的“衣缽”，利用基因定位技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)肥胖基因ob基因，將其定位于6號(hào)染色體上。這一基因表達(dá)會(huì)形成一種分泌性蛋白，弗里德曼稱之為瘦素 (leptin)。令人驚奇的是，該基因只在脂肪組織中活躍。這是出乎意料的，之前人們并不知道脂肪細(xì)胞也會(huì)分泌重要的激素。后來，他和其他研究者又鑒定了瘦素的受體，并發(fā)現(xiàn)瘦素控制體重，需要瘦素和瘦素受體同時(shí)存在，缺少任何一個(gè)都會(huì)使老鼠成為“饕餮者”。

這一在老鼠中的發(fā)現(xiàn)，后來被證實(shí)在人身上也同樣存在，極少數(shù)人食量驚人，很可能因?yàn)樗麄兊氖菟鼗蛲蛔儯a(chǎn)生的瘦素太少，這種病人在接受瘦素替代療法以后體重迅速下降。有評(píng)論認(rèn)為，預(yù)計(jì)在不久的將來以瘦素為主要成分的減肥藥可能會(huì)出現(xiàn)。但也有研究表明，對(duì)于一些普通的肥胖者，瘦素不會(huì)使人瘦下去。

進(jìn)一步地，人們希望尋找瘦素基因調(diào)控的“鑰匙”。瘦素的基因由相鄰的DNA序列和調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)，這些基因在脂肪細(xì)胞中啟動(dòng)，控制瘦素的產(chǎn)生量，這個(gè)過程中一種叫做長非編碼RNA調(diào)節(jié)瘦素產(chǎn)生，而并非尋常認(rèn)為的轉(zhuǎn)錄因子(一種蛋白)。也就是說，除了增加瘦素本身，還可以通過其他的途徑調(diào)節(jié)瘦素的產(chǎn)生，一旦瘦素對(duì)人體產(chǎn)生副作用，還可以有其他干預(yù)途徑。

無論瘦素的減肥藥是否會(huì)出現(xiàn)，或者是否有難以承受的副作用，瘦素的發(fā)現(xiàn)都讓科學(xué)家找到了調(diào)控食物攝入和人體體重的生理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)機(jī)制，從而為理解肥胖的發(fā)病機(jī)制構(gòu)建了全新的理論框架。

　　你“失誤”我“衰老”

分子伴侶GroE讓蛋白質(zhì)折疊藝術(shù)感畢現(xiàn)

如果蛋白質(zhì)的折疊是一件“鬼斧神工”的藝術(shù)珍品，那么分子伴侶GroE就是位技藝絕倫的“藝術(shù)家”。

它攫住那些散亂的蛋白，在自己獨(dú)特的“工作室”中，通上ATP(三磷酸腺苷)帶來的能量，讓未折疊的多肽藝術(shù)感畢現(xiàn)。而此次獲獎(jiǎng)的馬克斯·普朗克生化研究所研究員弗朗茲·烏爾里奇·哈特爾和耶魯大學(xué)教授亞瑟·霍里奇就是發(fā)現(xiàn)這位“藝術(shù)家”的伯樂。

據(jù)介紹，哈特爾和霍里奇在研究的初期，發(fā)現(xiàn)了錯(cuò)誤折疊或缺損的蛋白，他們想找到生命進(jìn)程錯(cuò)誤的原因。他們?cè)谠嚬苤凶C實(shí)了一種被稱為GroE的分子伴侶的活動(dòng)，而后通過詳細(xì)研究，利用高清晰度的結(jié)構(gòu)分析，顯現(xiàn)出其折疊腔的精確原子構(gòu)造。

利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)的方法，霍里奇還直觀地“拍”下了GroE工作時(shí)的“連幀快拍”，解決了折疊機(jī)制的原子結(jié)構(gòu)。另外，哈特爾和霍里奇分別顯示了GroE在封閉腔內(nèi)捕捉了一個(gè)未折疊的多肽，在ATP能量的作用下，能在不同階段改變其形狀，直到最后釋放出完整折疊的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。

隨著老齡化，分子伴侶可能會(huì)工作“失誤”，使得蛋白質(zhì)聚集混亂，目前認(rèn)為包括癌癥、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)在內(nèi)的很多老年性疾病都與之相關(guān)。許多研究正在探索如何恢復(fù)或者維持這些細(xì)胞的折疊機(jī)制，通過阻止衰老過程中蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤聚合，保證身體正常、健康地運(yùn)轉(zhuǎn)。

現(xiàn)在，越來越多的蛋白質(zhì)折疊的研究已轉(zhuǎn)向利用分子伴侶GroE家族。有些學(xué)者已成功利用分子伴侶在體內(nèi)和體外輔助蛋白質(zhì)恢復(fù)功能。但分子伴侶在實(shí)際應(yīng)用中尚存在費(fèi)用高并需要與復(fù)性蛋白質(zhì)分離等缺點(diǎn)，因此研發(fā)分子伴侶的重復(fù)利用性及穩(wěn)定性是實(shí)現(xiàn)其應(yīng)用的關(guān)鍵。

你“放電”我“痛楚”

發(fā)現(xiàn)痛覺機(jī)制，鑒定并克隆相關(guān)離子通道

“痛、痛、痛”，在大腦的語境中，應(yīng)翻譯為“電、電、電”。

獲獎(jiǎng)?wù)呒永Ｄ醽喆髮W(xué)舊金山分校的戴維·朱利葉斯用時(shí)十幾年時(shí)間，只為回答一個(gè)問題：為什么用辣椒涂抹皮膚，會(huì)覺得火辣辣地疼。最終他發(fā)現(xiàn)了痛覺涉及的分子、細(xì)胞以及相關(guān)機(jī)制。

他的團(tuán)隊(duì)在1997年發(fā)表的突破性文章里，回答了辣椒素是如何使皮膚產(chǎn)生灼熱感覺的問題，同時(shí)他們鑒定并克隆了相關(guān)的離子通道TRPV1。

TRPV1是位于感覺神經(jīng)末梢的獨(dú)特離子通道。這些通道可以開合，從而控制帶電的原子跨越細(xì)胞膜運(yùn)行。離子通道不斷開合，電信號(hào)不斷“跑位”，令神經(jīng)細(xì)胞膜產(chǎn)生快速的電位變化，電信號(hào)就會(huì)沿著神經(jīng)細(xì)胞傳送到大腦。實(shí)驗(yàn)證明，TRPV1不但可以被辣椒素激活，在溫度高于43℃時(shí)也會(huì)被激活。這也是為什么燙傷和抹辣椒水所產(chǎn)生的灼痛感，非常相似。

隨后，朱利葉斯成功地克隆并鑒定了其他與感覺相關(guān)的離子通道，如TRPA1通道，它傳導(dǎo)的是被芥末和其他含芥末油成分的物質(zhì)所激活而產(chǎn)生的痛覺、刺激性感覺和炎癥；TRPV2通道，它受激活的溫度較TRPV1更高，警示更高溫度帶來的危險(xiǎn)；TRPM8通道則可以識(shí)別低溫痛覺和被薄荷醇激活，有冰爽的刺痛感。

痛感相關(guān)的離子通道能夠警示機(jī)體做出保護(hù)自己的動(dòng)作，例如TRPA1還能發(fā)現(xiàn)環(huán)境中的刺激性物質(zhì)如丙烯醛等，而催淚氣體、汽車廢氣等都存在丙烯醛，這些有害化學(xué)物質(zhì)，在人類未進(jìn)入化工社會(huì)之前，機(jī)體就懂得分辨了。可見，不同的離子通道產(chǎn)生的電信號(hào)不完全相同，對(duì)于大腦來說，來自痛感通道的不同電信號(hào)代表著不一樣的危機(jī)。

隨后，朱利葉斯鑒定出了在腸易激綜合征(IBS)、關(guān)節(jié)炎和癌癥等疾病中，與慢性疼痛相關(guān)的特定細(xì)胞靶點(diǎn)。他的團(tuán)隊(duì)為研發(fā)新一代非阿片類精準(zhǔn)止痛藥創(chuàng)造了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。目前，有大量的研究工作集中于TRP通道，冀望以此為靶位，研發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物，避開阿片類藥物成癮、瘙癢等副作用。

你“糾纏”我“癡呆”

“tau蛋白假說”豐富神經(jīng)退行性疾病表征分子種類

在tau蛋白之前，人們相信β-淀粉樣蛋白是AD的“元兇”，多家大型醫(yī)藥企業(yè)以β-淀粉樣蛋白作為“攻擊關(guān)鍵點(diǎn)”研發(fā)治療AD的藥物，最終都折戟臨床試驗(yàn)。

美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士、賓夕法尼亞大學(xué)教授弗吉尼婭·曼儀·李1991年提出了“tau蛋白假說”，認(rèn)為AD患者神經(jīng)元中會(huì)出現(xiàn)tau蛋白并組成纏結(jié)網(wǎng)絡(luò)，抑制神經(jīng)元的正常放電。她還在PD和肌萎縮側(cè)索硬化癥患者神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了類似的纏結(jié)結(jié)構(gòu)。

李教授的研究主要集中在AD、PD、額顳葉癡呆(FTD)、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和相關(guān)神經(jīng)退行性疾病。她的主要成就包括分別在上述疾病中發(fā)現(xiàn)tau、α-突觸核蛋白和TDP-43等疾病相關(guān)蛋白，闡明這些蛋白在神經(jīng)變性中的作用，發(fā)現(xiàn)FTD和ALS中的TDP-43蛋白聚合體，并揭示了不同細(xì)胞類型中不同形式的α-突觸核蛋白是導(dǎo)致PD和多系統(tǒng)萎縮的原因。

李教授的發(fā)現(xiàn)不僅為尋找相關(guān)藥物靶點(diǎn)開辟了一條新道路，還豐富了神經(jīng)退行性疾病的表征分子種類，使得人們可以探究它們之間的相互關(guān)系，研究發(fā)病誘因的多樣性。β-淀粉樣蛋白(Aβ)和tau蛋白是AD的標(biāo)志性蛋白，針對(duì)其各自的毒性作用形式，已進(jìn)行了廣泛的研究。近期，兩者在AD中可能的交互和協(xié)同效應(yīng)已逐步得到闡明。