5月22日，科技日?qǐng)?bào)記者獲悉，中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）王巧平教授團(tuán)隊(duì)和中山大學(xué)藥學(xué)院萬(wàn)國(guó)輝教授團(tuán)隊(duì)為致死性蘑菇——毒鵝膏菌中毒，找到了一種潛在新的治療藥物。相關(guān)研究成果發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》。
毒鵝膏菌長(zhǎng)得很低調(diào)，乍看起來(lái)與普通無(wú)毒蘑菇頗為相似，因此很容易被誤食。毒鵝膏菌又叫“毒傘”，產(chǎn)生劇毒成分“α-鵝膏蕈堿”（AMA）。α-鵝膏蕈堿對(duì)人的致死劑量可低至0.1毫克/千克，而一個(gè)單獨(dú)的毒鵝膏菌中α-鵝膏蕈堿的含量就達(dá)15毫克，也就是說(shuō)，誤食一株毒鵝膏菌就足以使一個(gè)成年壯漢死亡。
“鵝膏蕈堿中毒會(huì)引起急性肝損傷等一系列癥狀。目前主要臨床治療方法包括洗胃、催吐和非特異性的藥物治療等。由于其毒理機(jī)制不明，因此目前缺乏特效解毒藥物。”王巧平介紹。
對(duì)此，王巧平表示，科研團(tuán)隊(duì)采用全基因組CRISPR篩選技術(shù)與虛擬藥物篩選技術(shù)相結(jié)合的研究策略，發(fā)現(xiàn)一種診斷試劑吲哚菁綠有望治療毒鵝膏菌中毒。
“我們通過(guò)全基因組CRISPR篩選技術(shù)來(lái)尋找藥物開發(fā)的蛋白靶點(diǎn)。我們用α-鵝膏蕈堿測(cè)試基因敲除細(xì)胞庫(kù)，找出那些特定基因被敲除后可在毒素的壓力下存活的細(xì)胞，并富集這些存活細(xì)胞的DNA進(jìn)行測(cè)序，進(jìn)一步通過(guò)生物信息學(xué)分析，從而找出毒素殺死細(xì)胞所需的基因和信號(hào)。”王巧平說(shuō)。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)STT3B蛋白及其所在的糖蛋白修飾通路對(duì)α-鵝膏蕈堿的細(xì)胞毒性至關(guān)重要。N-聚糖合成抑制劑和STT3B的敲除，均能很好地減輕α-鵝膏蕈堿的細(xì)胞毒性。
接著，研究團(tuán)隊(duì)開始研發(fā)STT3B抑制劑，使用分子對(duì)接技術(shù)虛擬篩選美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物分子庫(kù)，找到了34種潛在STT3B抑制劑。隨后，他們?cè)诩?xì)胞中對(duì)這些候選藥物進(jìn)行了體外功能驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)吲哚菁綠（ICG）可以很有效地阻止α-鵝膏蕈堿引發(fā)的細(xì)胞死亡，減輕毒素對(duì)小鼠肝臟類器官的損害作用。
最后，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證吲哚菁綠的治療效果。他們給小鼠注射一定量的α-鵝膏蕈堿，然后在不同時(shí)間點(diǎn)給予吲哚菁綠治療，發(fā)現(xiàn)在注射α-鵝膏蕈堿后1—4小時(shí)給予吲哚菁綠，藥物可以有效地減輕小鼠的中毒癥狀。
王巧平謹(jǐn)慎地表示，目前還不確定吲哚菁綠是否在人類體內(nèi)具有類似的效果，這需要更多的臨床證據(jù)。
