第一財經記者專訪之前，王金湖剛剛接受了一位患兒母親的咨詢。

王金湖是浙江大學醫學院附屬兒童醫院血液腫瘤中心副主任，這位母親則在為她患腫瘤的孩子尋找緩解方法。這位患兒需要的拉羅替尼抑制劑，在國內尚未獲批。近日，受香港疫情影響，唯一的購藥渠道被阻斷。在超適應癥服藥23天后，患兒腫瘤明顯縮小，但現又因為劑型與購藥渠道問題，這位母親陷入了困境。

在王金湖看來，這種情況在兒童腫瘤領域并不少見。惡性腫瘤已成兒童死亡的第二大因素。相比成人腫瘤，兒童腫瘤類型多且更為復雜。目前兒童腫瘤藥物嚴重匱乏，且因臨床研究難度大、周期長，相關藥物研發面臨多重挑戰。

靶向藥匱乏

兒童惡性腫瘤有多少種？

上海交通大學醫學院附屬新華醫院小兒血液腫瘤科主任醫師袁曉軍接受第一財經記者采訪時說出了幾十種，包含常見的白血病、淋巴瘤、神經母細胞瘤等。

2019年權威醫學雜志《柳葉刀·腫瘤學》發布首份評估兒童和青少年癌癥的全球疾病負擔報告，報告分析稱，兒童癌癥是繼成人肺癌、肝癌、胃癌、結腸癌和乳腺癌之后，全球第六大癌癥負擔。

中國的情況并不樂觀。2017年全球兒童癌癥負擔最高的地區是亞洲和大洋洲。印度的兒童癌癥負擔最高，中國位居全球第二。中國每年有3萬-4萬名兒童腫瘤患者，但這一公開數據并沒有達成共識，有太多患兒未能被確診并統計在內。

在兒童腫瘤的類型分布上，袁曉軍分享了一組數據：白血病占兒童腫瘤的30%以上，腦腫瘤占比約20%，神經母細胞瘤則占比7%-8%。兒童腫瘤的形成原因與成人腫瘤不同，大多數兒童腫瘤對于傳統化療藥物都比較敏感，再結合手術、放療等治療手段，兒童腫瘤的總體預后優于成人。

然而，不同國家間治療效果差異巨大。從治愈率來看，歐美發達國家兒童腫瘤的治愈率已達到80%，非洲、印度等資源匱乏地區，治愈率僅為20%。

“我國兒童腫瘤治愈率在逐年提高。中國目前兒童腫瘤總體治療現狀和治療情況屬于全球中等水平，部分腫瘤的治愈率已經非常接近國際先進水平，但仍有約20%-30%的兒童惡性腫瘤，常規治療方案對其效果并不好，即使用盡目前所有的化療、手術和放療等傳統治療方法，仍無法挽救這些孩子的生命，因此迫切需要靶向藥物來助力。”

袁曉軍以“兒童癌王”著稱的神經母細胞瘤舉例，低危患者長期生存率達到90%以上，部分IVs期患者甚至不治療也可以自愈，但高危患者的長期生存率不足30%。現實中70%以上的神經母細胞瘤孩子就診的時候，腫瘤已經為III期或四期，屬于腫瘤“晚期”。她認為，中國神經母細胞瘤的整體治療水平與國外差距很大的重要原因是缺乏治療這個癌王的靶向藥物。幸運的是，自2022年起，中國神經母細胞瘤兒童已經可以用上專用的靶向藥了，但針對其他更多高危和復發兒童腫瘤的藥物研發依舊迫在眉睫。

“單靠手術并不能解決所有問題，很多時候，腫瘤藥物比手術可能更重要。有研究者發現，兒童腫瘤有它自己的驅動機制，跟成人腫瘤驅動的突變基因重合率很低，所以很多針對成人靶點發現的靶向藥、小分子藥都無法直接應用于兒童。”王金湖曾提到。

目前海南博鰲樂城先行區應用的兒童腫瘤藥物有三個，達妥昔單抗β于2021年已經獲批上市，司美替尼用于神經纖維瘤病1型，那昔妥單抗用于治療1歲及以上兒童和成人患有復發性或難治性骨髓高危神經母細胞瘤。百濟神州引進的GD2單抗也已通過博鰲樂城先行區研究，最終快速審批，應用于臨床。

根據智慧芽數據顯示，兒童腫瘤藥領域全球相關專利約3300件，美國技術密集程度最高。近幾年，中國研發增速較快，排名第二。

商業動力何來

研發兒童腫瘤藥物，藥企往往缺乏商業動力。

兒童藥物研究數量少，主要因為兒童腫瘤的突變數量比成人少很多，在研發上更耗費成本和時間精力。美國的兒童藥物臨床研究，一般需要8至14年才能出結果，超長周期對企業形成極大壓力。即便是諾華等全球大藥企也會望而卻步。

“兒童腫瘤研究嚴重不足，近30年，全球為兒童腫瘤開發的新藥僅為個位數。GD2抗體是非常少見的例子。”拾玉兒童公益基金會秘書長李治中在2021年的一場演講中表示：“我在諾華工作過幾年，曾經想做過一個兒童腫瘤藥物，但很快被老板否定掉，說這個沒有市場價值。”

李治中提到的GD2抗體是治療神經母細胞瘤的一種特效藥物。2020年年底，制藥公司Y-mAbs Therapeutics靶向GD2的單抗藥物獲得FDA批準上市，成為全球第三款獲批的GD2抗體藥物。Y-mAbs Therapeutics是一家規模不大的，成立于2015年的公司。

“很多藥在開發初期，都被認為沒有市場價值，直到有小公司做出來，以幾十億的價格被大公司購買。”李治中說：“所以，有沒有市場價值純粹取決于做不做，做出來就有市場價值。”

在2021年，國內制藥企業百濟神州引入了GD2單抗。要知道，百濟神州進入兒童腫瘤領域布局的時間并不長，由于商業化前景不明朗，這款藥物的引進一度在公司內部引起爭論。

“我們進入兒童腫瘤領域也是剛剛開始，先是從發現有需求，然后實現了GD2單抗引進，在引進的過程里也沒有那么順利。”百濟神州副總裁劉焰此前接受第一財經采訪時表示：“畢竟作為一家商業公司，從利潤的角度，引進這樣的藥物的確不是為了掙錢。”

目前，在兒童腫瘤領域，百濟神州有兩款相關產品，一個是GD2單抗，另一個是CD3-CD19雙特異性抗體，用于治療急性淋巴細胞白血病。

近年來，中國出臺了多項指導意見，開始重視兒童腫瘤藥的研發，但由于尚未出臺具體鼓勵措施，企業對于兒童腫瘤藥物的研發依然動力不足，相關的臨床試驗更是少得可憐。

在王金湖看來，兒童腫瘤藥的臨床試驗要考慮到更為復雜的內容，包含倫理和知情同意、口服藥物劑型等。例如成人的膠囊制劑，1歲-2歲的兒童無法吞食，需要研發新的劑型，由此成本增高。所以，在臨床試驗的實際操作中，由于兒童人群年齡的特殊性，企業預期的效率可能會受影響。

國內藥企初起步

“政策對藥企還沒有產生直接的幫助。企業如果開發兒童腫瘤的新藥，在如何提高效率、降低成本等方面還沒有特別明確的路徑。“李治中評價道。

部分國家已經開始鼓勵難治或復發的兒童腫瘤患者參加臨床試驗。王金湖告訴第一財經記者，如果在臨床醫學中心平臺上，有多個藥企的多種藥物在做兒童適應癥的擴展或開發兒童新藥，那么兒童就會獲得更多參與新藥臨床試驗的機會。假設一個靶點在兒童腫瘤的陽性率為1%，有20種藥在做臨床試驗，患兒就有20%的機會參與到新藥臨床試驗。

他認為中國同樣需要有更多規模較大、水平較高的研究中心作為平臺，與藥企、研發單位合作。這樣患者比較集中，能夠提高臨床試驗的效率，降低操作難度。當然，建立比較成熟的兒科臨床試驗的平臺需要積極政策來引導。

“藥物能進入臨床實驗，成功當然很好，即使不成功也會留下非常重要的數據，為未來孩子的康復，為未來的孩子長大奠定基礎。”李治中說。

基于兒童臨床研究的難度，用真實世界的數據，即相關的診療數據來補充研究兒童腫瘤藥，有望縮短藥物研發周期。

零氪科技高級醫學總監高瑛認為，真實世界數據(RWD)產生真實世界證據(RWE)的過程有利于兒童腫瘤藥物研發，幫助提高研發效率，包括研究周期、研究成本都會發生積極的變化。“最大的難度在于真實世界的數據質量。要把現有的數據發揮最大價值，就需要通過數據治理，把診療級別的數據轉變成研究級別數據。”

近年來，國內已經有不少藥企開始在兒童腫瘤領域嘗試開拓。君實生物、貝達藥業、正大天晴、恒瑞醫藥、齊魯制藥、復星醫藥等都積極參與其中。

王金湖表示，除了傳統大藥企，在中國還有較多的新銳中小藥企，開始關注和投入到兒童腫瘤藥的發展。“引進也好，轉化也好，越來越多的工作在開展。在多方的努力下，中國會慢慢形成良好的研發氛圍，最終實現發現相應問題，都能夠有對應的藥物可用。”