受訪專家：天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科主任 佟仲生
在腫瘤治療領(lǐng)域，新藥好藥頻出，一次次給患者帶來新的希望。但同時(shí)，仍沒有哪一種藥物能夠長(zhǎng)期使用。再好的藥，用得久了，都可能因耐藥而漸漸失效，讓治療重新陷入困境。這種情況到底是怎么產(chǎn)生的？
天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科主任佟仲生告訴記者，耐藥是疾病治療過程中普遍存在的一種現(xiàn)象，單就腫瘤治療而言，什么情況屬于耐藥有著約定俗成的規(guī)定。比如，治療HER2 過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的曲妥珠單抗，如在治療3~6個(gè)月之內(nèi)，患者病情惡化，就會(huì)認(rèn)定為原發(fā)性耐藥，即使換用其他靶向治療藥物可能療效也不好。若曲妥珠單抗治療超過6個(gè)月以上、一年以內(nèi)出現(xiàn)病情惡化，往往認(rèn)定為繼發(fā)性耐藥，繼續(xù)使用曲妥珠單抗或換用其他靶向藥物仍有起效的可能。
佟仲生說，導(dǎo)致耐藥的原因十分復(fù)雜，不同藥物由于起效機(jī)制不同，耐藥機(jī)制也會(huì)有所不同，甚至同一類藥物也可能存在多重耐藥機(jī)制。除了一開始就對(duì)藥物不敏感的天然耐藥情況外，最常見的耐藥機(jī)制，通俗地講，可以分為兩大類：一是另辟通路，二是自我突變。
癌細(xì)胞比正常細(xì)胞有更“強(qiáng)大”的生存能力，在其生長(zhǎng)、增殖、轉(zhuǎn)移的過程中，保證信號(hào)通路是非常重要的一環(huán)。一些靶向抗腫瘤藥物的起效，便是在這些信號(hào)通路的關(guān)鍵位置上放一些障礙，把道路卡死，癌細(xì)胞得不到指揮部的指令，就難以再生長(zhǎng)。但如果在藥物截?cái)唷霸贰睍r(shí)，癌細(xì)胞將旁路交通要道激活，藥物則會(huì)失效，這就是耐藥。就像開車去往某目的地，高速路不通時(shí)，選擇另一條土路也能到達(dá)終點(diǎn)。仍以HER2 過表達(dá)的乳腺癌為例，HER2是信號(hào)通路關(guān)鍵位置中最重要的一個(gè)，當(dāng)藥物將其“阻斷”時(shí)，病情可以獲得控制；但用藥一段時(shí)間后，患者HER2過表達(dá)的癌細(xì)胞內(nèi)下游的信號(hào)通路激活了，使得癌細(xì)胞趨于活躍，藥物失效。
基因突變是癌細(xì)胞的重要特性，這也是造成腫瘤耐藥的原因之一。靶向藥物在消滅癌細(xì)胞前，首先需要準(zhǔn)確識(shí)別出目標(biāo)癌細(xì)胞，然后實(shí)施打擊。然而，癌細(xì)胞非常聰明，在受到攻擊后，可以誘導(dǎo)基因突變物質(zhì)的敏感性，加快突變速度，使自己“改頭換面”，迅速變成另一個(gè)樣子。靶向藥物識(shí)別不出“敵人”，癌細(xì)胞就可以死里逃生。
除了上述兩大類外，還有其他一些耐藥機(jī)制，比如“雇傭打手”。一種被稱為MDR1多重耐藥性基因的物質(zhì)，能夠阻止抗腫瘤藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，或在抗腫瘤藥物進(jìn)入細(xì)胞后，立刻將其從細(xì)胞中排出。患者在化療過程中，多重耐藥性基因可能出現(xiàn)擴(kuò)增，變相承擔(dān)起耐藥“雇傭兵”的角色。
還有“收買賄賂”，在免疫治療中，藥物起效有賴于腫瘤抗原和T細(xì)胞的協(xié)同作用，但當(dāng)抗原表達(dá)發(fā)生缺失或T細(xì)胞出現(xiàn)耗竭，整個(gè)治療過程就會(huì)表現(xiàn)出一種對(duì)腫瘤免疫“漠不關(guān)心”的狀態(tài)。
佟仲生強(qiáng)調(diào)說，任何治療都或多或少會(huì)遭遇“對(duì)抗”，但患者不必因此喪失信心。當(dāng)一線藥物失效后，還會(huì)有二線藥物，特別是隨著科技發(fā)展，新藥物層出不窮，將癌癥變?yōu)槁圆。磥砜善凇＃ㄓ浾?張芳）
